多尼培南

【其他名稱】Doripenem、Doribax、Finibax。

【臨床應(yīng)用】

1. 美國FDA 批準適應(yīng)證：(1) 用于多種[[細菌]]引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)[[感染]]。(2) 用于多種細菌引起的復(fù)雜性[[泌尿道感染]]( 包括[[腎盂腎炎]])。

2. 日本厚生省批準適應(yīng)證：(1) [[腹膜炎]]、腹腔內(nèi)膿瘍、[[膽囊炎]]、[[膽管炎]]。(2) 復(fù)雜性[[膀胱炎]]、腎盂腎炎、急性或[[慢性前列腺炎]]、副[[睪丸炎]]、[[子宮內(nèi)感染]]、[[子宮]][[附件炎]]。(3) 咽頭炎、喉頭炎、[[扁桃體炎]]( 含[[扁桃]]周圍炎、扁桃周圍[[膿腫]])、[[肺炎]]、肺膿瘍、[[膿胸]]、慢性呼吸系統(tǒng)病變的[[二次感染]]。(4) [[外傷]]、[[燒燙傷]]及手術(shù)[[創(chuàng)傷]]等的二次感染，深層性[[皮膚感染]]( [[淋巴管炎]]、[[淋巴結(jié)炎]])。(5) [[眼窩]]感染、[[角膜炎]]( 含[[角膜潰瘍]])、[[眼內(nèi)炎]]( 含[[全眼球炎]])、[[中耳炎]]。(6) [[敗血癥]]、[[感染性心內(nèi)膜炎]]、骨髄炎、[[關(guān)節(jié)炎]]、[[腭骨]]周邊的蜂巢炎、腭炎。

【藥理】

[[藥效學(xué)]]

本藥為β- 內(nèi)酰胺類中碳青霉烯類[[抗生素]]。

. 作用機制 本藥通過與[[青霉素結(jié)合蛋白]](PBP) 結(jié)劑量范圍呈線性。[[腎損害]]患者和老年人中AUC 升高。本藥的平均[[血漿蛋白結(jié)合率]]約為8.1%，結(jié)合率與[[血藥濃度]]相關(guān)，分布容積為16.8L(8.09~55.5L)。本藥可經(jīng)脫氫[[肽酶]]-I [[代謝]]為無活性的開環(huán)[[代謝物]]( [[多尼培南]]-M1)，但主要以原型藥經(jīng)腎清除，健康成人接受500mg 本藥，48 小時內(nèi)尿液中回收70%的原型藥和15% 的開環(huán)代謝物。在健康成人中，本藥的平均[[血漿]]終末半衰期約為1 小時，平均[[血漿清除率]]為15.9L/h，平均腎清除率為10.8L/h。[[腎功能]]正常者按每8 小時500mg 或1g 多次[[靜脈]]輸注7~10 日，未發(fā)現(xiàn)本藥累積。

遺傳與生殖[[毒性]]

(1) 遺傳毒性：本藥在細菌[[回復(fù)突變]]試驗、中國頰鼠肺[[成纖維細胞]]的[[染色體畸變]]試驗、小鼠[[骨髓]][[微核]]試驗未顯示致突變性。(2) [[生殖]]毒性：一日g/kg對[[大鼠]]靜注本藥( 大于人類劑量一次mg，8 小時1 次時暴露量的1.5 倍，根據(jù)AUC 計)，對雄性和雌性大鼠的生育力及后代的生殖能力無不良影響。本藥在大鼠中劑量高達一日g/kg 和家兔中劑量高達一日mg/kg( 至少是人類劑量一次mg，8 小時1 次時暴露量的0.8 倍，根據(jù)AUC 計)，未見致畸性。(3) 致癌性：尚無本藥長期[[動物試驗]]研究資料。

【注意事項】

1. 交叉過敏 β- 內(nèi)酰胺[[抗生素類]]之間有交叉過敏。

2. 禁忌證 對本藥或?qū)ζ渌? 內(nèi)酰胺類抗生素過敏者( 國外資料)。

3. 慎用 哺乳婦女( 國外資料)。

4. 藥物對兒童的影響 兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。

5. 藥物對老人的影響 本藥在老年人中的暴露量增加，且老年人易出現(xiàn)腎功能減退或腎前性氮[[血癥]]，[[不良反應(yīng)]]的發(fā)生風(fēng)險高于其他人群。

6. 藥物對[[妊娠]]的影響 孕婦用藥尚無充分、良好的對照研究資料，孕婦僅在確有必要時方可使用。美國食品藥品管理局(FDA) 對本藥的妊娠安全性分級為B 級。

7. 藥物對哺乳的影響 尚不明確本藥是否分泌入乳汁中，哺乳婦女應(yīng)慎用。

8. 用藥前后及用藥時應(yīng)當檢查或監(jiān)測 老年患者和中至重度腎功能損害者應(yīng)定期檢查腎功能。

【不良反應(yīng)】

[ 國外不良反應(yīng)參考]

可見[[過敏反應(yīng)]]，史－約[[綜合征]](Stevens-Johnson Syndrome)、[[中毒性表皮壞死松解]]癥、[[間質(zhì)性肺炎]]、[[癲癇]]發(fā)作。此外，[[臨床試驗]]中出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：

1. [[心血管系統(tǒng)]] 常見[[靜脈炎]]。

2. [[泌尿生殖系統(tǒng)]] 可見外陰[[真菌感染]]、腎損害、[[腎衰]]竭。

3. [[神經(jīng)系統(tǒng)]] 常見[[頭痛]]。

4. [[肝臟]] 可見[[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶]]升高、[[天門冬氨酸]][[氨基轉(zhuǎn)移酶]]升高。

5. [[胃腸道]] 常見[[惡心]]、[[腹瀉]]，還可見[[口腔念珠菌病]]、艱難梭狀芽孢桿菌相關(guān)的腹瀉(CDAD)。

6. [[血液]] 可見[[貧血]]。

7. [[皮膚]] 常見[[皮疹]]，可見[[瘙癢]]、[[斑疹]]、[[丘疹]]、[[蕁麻疹]]、[[過敏性皮炎]]和[[大皰性]][[皮炎]]、[[紅斑]]、[[多形性紅斑]]。

8. 其他 可見[[耐藥]]菌的出現(xiàn)。

【[[藥物相互作用]]】

藥物－藥物相互作用

1. [[丙磺酸]]可干擾[[腎小管]]對本藥的主動[[排泄]]，造成本藥血漿濃度升高，AUC 升高75%，血漿半衰期延長53%。

2. 本藥可能抑制[[丙戊酸]][[葡糖醛酸]]苷水平，使丙戊酸[[血清]]濃度顯著降低，故合并用藥后應(yīng)頻繁監(jiān)測丙戊酸血清濃度。如果丙戊酸血清濃度不能維持在治療范圍或出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮采用其他[[抗菌]]藥或抗[[驚厥]]治療。

3. 本藥對經(jīng)[[細胞色素]]P450 [[同工酶]][[代謝途徑]]的藥物的代謝無抑制作用。

4. 本藥對其他抗生素( 如左[[氟沙星]]、[[阿米卡星]]、[[甲氧芐啶]]－[[磺胺甲惡唑]]、[[達托霉素]]、[[利奈唑胺]]和[[萬古霉素]]) 無相互[[拮抗作用]]。

【給藥說明】

1. [[配伍禁忌]]：尚未確定本藥與其他藥品的配伍禁忌，不得將本藥與含其他藥品的溶液混合使用。

2. 注射液的配制：(1) 首先配制成[[混懸液]]：用10mL的[[無菌]]注射用水或0.9% [[氯化鈉注射液]]配制得到濃度為50mg/mL 的混懸液。此混懸液不可直接使用。(2) 配制500mg 供常規(guī)使用：將混懸液加入到含100mL [[生理鹽水]]或5% [[葡萄糖]]的輸液袋中，輕輕搖動，直至澄清，得到可供輸注的溶液(4.5mg/mL)。配制250mg 供中至重度腎損害患者使用：按照上述方法配成可供輸注的溶液，從該輸液袋中除去55mL 并丟棄， 剩余溶液250mg(4.5mg/mL) 即為可用。

3. 從上述混懸液配好后到轉(zhuǎn)入輸液袋中稀釋，至多可保留1 小時，配制的混懸液或輸注溶液均不應(yīng)[[冷凍]]，輸注溶液放置時間不宜過長。

4. 因吸入給藥可導(dǎo)致肺炎，故不得采用此種方式給藥。

5. 胃腸外治療至少3 日后若臨床[[癥狀]]得以改善，可改為口服治療方案。

6. 用藥后懷疑或確診為CDAD，與對抗艱難梭狀芽孢桿菌無關(guān)的正在使用的抗生素需停用。如有必要可給予適當?shù)囊后w和電解質(zhì)或補充[[蛋白質(zhì)]]，采用抗生素控制艱難梭狀芽孢桿菌。

7. 一旦發(fā)生過敏反應(yīng)立即停藥，嚴重的急性過敏反應(yīng)需采用[[腎上腺素]]和其他臨床[[急救]]措施，包括輸氧、[[靜脈輸液]]、靜脈輸注抗組胺類藥、給予[[皮質(zhì)類固醇]]類藥和胺類升壓藥及[[呼吸道]]處理。

8. 用藥過量時，應(yīng)停用并采取一般[[支持療法]]或[[血液透析]]。

【用法與用量】

[ 國外用法用量參考]

成人

. 常規(guī)劑量

. [[靜脈滴注]]

1. 美國FDA 批準用法用量：對伴發(fā)[[菌血癥]]的患者，療程可持續(xù)14 日。(1) 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：一次mg，每8 小時1 次，1 小時輸注完，5~14 日為一療程。(2) 復(fù)雜性泌尿道感染( 包括腎盂腎炎) ： 一次mg，每8 小時1 次，1 小時輸注完，10 日為一療程。

2. 日本厚生省批準用法用量：一次mg，一日~3 次，滴注30~60 分鐘，根據(jù)年齡、癥狀適當增減，最大量為一次mg，一日g。

. [[腎功能不全]]時劑量

腎功能不全時給藥劑量表

[[肌酐清除率]](mL/min) 劑量

＞ 50 無需調(diào)整劑量

≥ 30 或≤ 50 一次mg，1 次/8h

＞ 10 或＜ 30 一次mg，1 次/12h

. 老年人劑量

腎功能損害的老年人應(yīng)適當調(diào)整劑量，而腎功能正常的老年患者，不推薦進行劑量調(diào)整。

【制劑與規(guī)格】

注射用多尼培南 (1)250mg。(2)500mg。貯法：25℃(15~30℃ ) 下保存。
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