替加環(huán)素
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替加環(huán)素是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素，對有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有活性，替加環(huán)素屬于四環(huán)素類，是米諾環(huán)素的衍生物，也是第1個上市的甘氨酸環(huán)素。替加環(huán)素是迄今為止抗菌譜最廣、日推薦應(yīng)用劑量最小的抗生素，它的出現(xiàn)無疑給抗感染治療帶來了新的希望，特別是針對某些多藥耐藥細(xì)菌將發(fā)揮出其他抗感染藥物不可替代的作用。美國食品藥品管理局（FDA）于2005年6月批準(zhǔn)上市的新藥。
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作用機(jī)制
替加環(huán)素屬于新一類抗生素，是已知甘氨酰環(huán)素類抗生素的一個新類。甘氨酰環(huán)素類抗生素制劑是美滿霉素（米諾環(huán)素）的衍生物。四環(huán)素類藥物的作用機(jī)制是，與30S核糖體A位結(jié)合，阻止氨基酸轉(zhuǎn)運RNA進(jìn)入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環(huán)素類與四環(huán)素類作用機(jī)制相似，但其親和力比后者強(qiáng)。甘氨酰環(huán)素類與核糖體A位的另一個區(qū)域直接相互作用。替加環(huán)素抑制肽鏈形成，影響細(xì)菌結(jié)構(gòu)形成及一些功能實現(xiàn)，從而殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌繁殖。
適應(yīng)癥
替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于18歲及18歲以上復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染或者復(fù)雜腹內(nèi)感染患者的治療。包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。另外本品的新適應(yīng)癥——社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎正在審批過程中。
在臨床試驗中，替加環(huán)素引起的最常見不良事件為惡心和嘔吐，其發(fā)生時間通常在治療頭1～2天之內(nèi)，程度多為輕中度。在陽性藥對照臨床試驗中，復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為35％和20％；應(yīng)用萬古霉素／氨曲南治療時，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為8．9％和4．2％。復(fù)雜腹內(nèi)感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療時，其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為25．3％和19．5％；應(yīng)用萬古霉素／氨曲南治療時，惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為20．5％和15．3％。
注意事項
對并發(fā)性腹內(nèi)二級感染，臨床上出現(xiàn)腸穿孔的病人，用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎與其他抗生素藥物一樣，可引起非敏感生物體過度生長，如真菌，在治療過程中要隨時注意監(jiān)測，一旦發(fā)生雙重感染，必須采取適當(dāng)措施。
在尚未確診之前，切勿盲目使用替加環(huán)素。本品只能治療細(xì)菌感染，不能治療病毒感染。
間歇式不規(guī)則用藥，或者不完成整個療程均可能發(fā)生降低治療的效果，增加抗藥性產(chǎn)生，甚至今后不能用本品或其他抗生素來治療。如果本品與華發(fā)林伍用，應(yīng)注意監(jiān)測凝血酶原時間及其他適當(dāng)?shù)目?a href="/w/%E5%87%9D%E8%A1%80" title="凝血">凝血試驗。
懷孕女性若應(yīng)用替加環(huán)素可能會對胎兒造成損害。在牙齒發(fā)育過程中（包括妊娠后期、嬰兒期和8歲以前幼兒期）應(yīng)用替加環(huán)素可使嬰幼兒牙齒變色（黃色或灰棕色）。
替加環(huán)素是新一類甘氨酰四環(huán)素類抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，包括革蘭陽性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。
替加環(huán)素能夠克服或限制細(xì)菌的外排泵和核糖體保護(hù)兩種耐藥機(jī)制產(chǎn)生的作用,不易產(chǎn)生耐藥性。其廣泛的組織分布和較長的清除半衰期的藥動學(xué)性質(zhì)令人樂觀。
用于腎功能紊亂患者及需進(jìn)行血液透析患者時，不必進(jìn)行劑量和時間上的調(diào)整。替加環(huán)素已被美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性成人腹腔感染和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。
臨床耐受性好，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，其它不良反應(yīng)少見。因此對相應(yīng)的適應(yīng)癥給藥，其可以達(dá)到比較好的治療效果，而其所帶來的不良反應(yīng)相對來說輕微。
替加環(huán)素的優(yōu)點
體外藥敏試驗結(jié)果顯示，替加環(huán)素對絕大多數(shù)常見致病菌均表現(xiàn)出很好的抑菌活性，其抗菌譜涵蓋了幾乎所有的革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌除外)、革蘭陽性菌[包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)與萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)]、厭氧菌與部分分枝桿菌。另外，雖然尚無確切證據(jù)，但根據(jù)替加環(huán)素的構(gòu)效關(guān)系，也可以期望它會與其他四環(huán)素類藥物一樣對“非典型”致病原，如軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體及在細(xì)胞內(nèi)繁殖的布氏桿菌等發(fā)揮出理想的療效。
迄今為止沒有任何藥物能既對多藥耐藥非發(fā)酵菌(包括耐藥的不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌)，又對MRSA與VRE均表現(xiàn)出理想的抑菌活性，其他四環(huán)素類藥物雖然也有類似的作用，但活性相對較弱，在中國內(nèi)也沒有注射用藥供選擇。替加環(huán)素因結(jié)構(gòu)特殊的關(guān)系，有可能不受其他四環(huán)素類藥物常見兩大耐藥機(jī)制(核糖體保護(hù)與外排機(jī)制)的影響，也尚未發(fā)現(xiàn)與四環(huán)素外的抗生素有交叉耐藥現(xiàn)象。除“不可思議”的抗菌譜外，與其他四環(huán)素類藥物一樣，替加環(huán)素在多數(shù)組織器官中保持較高的濃度，如在肺、結(jié)腸、膽囊的濃度分別是血清的3．7倍、2．3倍和38倍。有學(xué)者（劉又寧教授）最近完成的成人醫(yī)院獲得性肺炎微生物學(xué)與臨床特點調(diào)查結(jié)果也印證了替加環(huán)素優(yōu)秀的體外抗菌活：分離到的142株鮑曼不動桿菌中96%對替加環(huán)素敏感，沒有耐藥菌株；48株腸桿菌科細(xì)菌中98％敏感，49株金黃色葡萄球菌(其中40株為MRSA)100％敏感，但銅綠假單胞菌82株的耐藥率為98％。在中國，替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的敏感性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于碳青霉烯類(敏感度不足25％)；對腸桿菌科細(xì)菌敏感度與碳青霉烯類似(與亞胺培南、美羅培南同為92％)；而對MRSA與萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺一樣均為100％敏感。
替加環(huán)素帶來困惑
首先，目前替加環(huán)素已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證很有限，在美國有3種，即皮膚軟組織感染、成人社區(qū)獲得性肺炎和復(fù)雜性腹腔感染，而在中國只有后一種適應(yīng)證獲得了批準(zhǔn)。也就是說雖然臨床在用替加環(huán)素來治療耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，但國內(nèi)外均沒有獲得批準(zhǔn)，屬超說明書應(yīng)用。實際上雖然從理論上講，替加環(huán)素對除銅綠假單胞菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎外均有效，很多中國內(nèi)專家有限的臨床實踐也得到了印證，但尚缺少符合循證醫(yī)學(xué)的大樣本研究的證據(jù)。甚至對機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎(VAP)標(biāo)準(zhǔn)用量的替加環(huán)素組的療效可能不如對照組，在亞組中全因病死率還高于對照組(注射用替加環(huán)素藥品說明書，2010年1 1月9日)。之所以出現(xiàn)這樣的結(jié)果，筆者認(rèn)為可能與研究的設(shè)計不夠嚴(yán)密、樣本量不夠大、劑量過低或需要聯(lián)合用藥等有關(guān)。
總之一句話，替加環(huán)素似乎是一個超級大腕級的超級抗生素，是目前最好的抗生素，但如果不適當(dāng)利用，遲早也會造成耐藥。至于是否能夠進(jìn)一步運用，還需要進(jìn)一步的臨床試驗。
參看
參考文獻(xiàn)
- 劉又寧. 替加環(huán)素帶來的希望與困惑.《中華結(jié)核和呼吸雜志》2013年1月第36卷
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