沃納綜合征
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本綜合征也稱成人早老癥、白內(nèi)障-硬皮病-早老綜合征，系一種先天性常染色體隱性遺傳性疾病，以老人樣面容、身材矮小、青少年白發(fā)、青年白內(nèi)障、四肢硬皮病樣皮膚改變、骨質(zhì)疏松、組織鈣化、糖尿病和性腺發(fā)育不全為主要特征。
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沃納綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
本病系常染色體隱性遺傳性疾病，多見于有血緣婚姻的子代，尤以堂兄妹間結(jié)婚者的子代居多。本病基因定位于8p12～p11。
(二)發(fā)病機制
目前最能引起人們重視的發(fā)現(xiàn)是，在對本病進行皮膚成纖維細胞培養(yǎng)時，其分裂增殖特別慢，細胞存活時間為正常人的1/8～1/3。培養(yǎng)的成纖維細胞酶活性也可見有各種異常。6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)及次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(HGPRT)對熱不穩(wěn)定的成分增加，組織因子活性也增加。本病的皮下組織被結(jié)締組織所取代，這表明新合成的結(jié)締組織增多。生化分析顯示己糖胺及羥脯氨酸增加，皮下硫酸皮膚素增加。從病人皮膚萎縮病變部位取得成纖維細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，其膠原合成亢進。也有人報道尿中透明質(zhì)酸排泄增加。本病患者的脂肪組織減少，但其脂肪細胞變大，且對胰島素特異的受體的數(shù)量下降。
基于本病多有性功能減退和性腺發(fā)育不良，故推測可能與垂體功能低下有關(guān)。有人發(fā)現(xiàn)病人血鈣異常升高，皮膚和皮下組織多有鈣鹽沉著，因而設(shè)想本病發(fā)病可能與甲狀旁腺功能亢進有關(guān)。還有人認為和肝臟滅活氫化可的松的功能不佳有關(guān)，因而出現(xiàn)可的松過剩和抗蛋白同化作用增強，呈現(xiàn)為生長停滯、組織萎縮和糖尿病。但以上設(shè)想均未獲得廣泛的承認。
本病的主要病理改變?yōu)椋?a href="/w/%E9%92%99%E5%8C%96" title="鈣化">鈣化性主動脈粥樣硬化，常伴以周圍動脈粥樣硬化。皮膚和皮下軟組織明顯萎縮。全身性細長體型和睪丸嚴重萎縮。惡性腫瘤發(fā)生率高。
根據(jù)Fleischner描述，本病的表皮角化過度，皮膚附屬器變性，有不同程度的真皮纖維化和透明變性，管腔狹窄。腎上腺球狀帶傾向于增寬，全身各組織均可發(fā)生纖維化和其他結(jié)締組織改變。 由于肌纖維破壞喪失和纖維化而引起肌肉萎縮，是本病的常有組織學改變。此外，尚有肌纖維腫脹、橫紋消失、肌纖維的大小和形狀不規(guī)則等。
主動脈和大血管鈣化是本病常見的病理改變，所有病例均有與年齡不成比例的嚴重動脈粥樣硬化，常波及冠狀動脈而發(fā)生心肌梗死。也可見有動脈中層鈣化和透明性變動脈硬化。心血管病變最明顯的特征為主動脈或二尖瓣嚴重鈣化。部分病例可發(fā)生垂體嫌色細胞瘤，也有的發(fā)生垂體嗜堿性腺瘤。
在腦組織中可見有因動脈硬化所致的腦皮質(zhì)萎縮，但無明顯脂褐質(zhì)色素沉著和淀粉樣小體。周圍神經(jīng)無異常發(fā)現(xiàn)。
沃納綜合征的癥狀
兩性發(fā)病，男女之比為1∶1。雖然多數(shù)病例為家族性發(fā)病，但也有散在發(fā)病者。所有病例出生時均正常，至幼兒期發(fā)育也都正常，唯至學齡期或青春期生長突然停滯。四肢和軀干同時發(fā)育停滯，故可保持均勻?qū)ΨQ、身材矮小體型。鼻梁高聳，呈特有的鳥嘴樣尖鼻(鷹鉤鼻)。
1.皮膚損害 毛發(fā)變白為本病最早出現(xiàn)的體征，在10～20歲時就出現(xiàn)，通常從頭皮和眉毛開始，并有進行性脫發(fā)，眉毛、陰毛亦脫落，至40歲時全部頭發(fā)均可變白或成為禿頭。顏面四肢皮膚萎縮，呈老年人樣面容。至青春期，四肢皮膚、皮下組織和肌肉可發(fā)生向心性彌漫性萎縮，因此，皮膚拉緊，呈過度伸展樣外觀，并與皮下組織緊密結(jié)合在一起。這種改變上肢多于下肢，但軀干改變不甚明顯。局限性角質(zhì)增生亦為本病的常見皮損，多發(fā)生于手掌、足底部，有時可因發(fā)生胼胝(雞眼)而引起局部疼痛。在足外側(cè)踝部及跟腱部等易受壓迫之處，可形成潰瘍，而且不易治愈。其他皮損尚有毛細血管擴張、皮膚色素脫失性萎縮和全身性軟組織鈣化，后者通常為血管周圍鈣化。
2.骨關(guān)節(jié)病變 由于四肢皮膚萎縮、拉緊，皮下組織纖維化及局部血管供血障礙，結(jié)果可致受累關(guān)節(jié)運動受限、肢端萎縮及強直變形。另外，本病的特征性異常表現(xiàn)為全身 性骨質(zhì)疏松。由于全身性發(fā)育過早停滯，故常出現(xiàn)手腳過小、四肢短小并伴有肌肉組織消瘦等。
3.心血管病變 常為全身性，主要特征為嚴重的心血管病變，表現(xiàn)為局部供血不全癥狀如冠心病等。
4.內(nèi)分泌異常 本病偶有內(nèi)分泌功能紊亂表現(xiàn)，例如伴有糖尿病視網(wǎng)膜病。糖尿病的發(fā)生，又可加重血管病變。偶爾還可發(fā)生糖尿病昏迷。本病還常發(fā)生性功能低下，男性表現(xiàn)為性器官發(fā)育不全、性欲低下，女性表現(xiàn)為月經(jīng)過早來潮，月經(jīng)過少，過早閉經(jīng)，大小陰唇、陰道、內(nèi)生殖器及乳房發(fā)育不良或不全。
5.神經(jīng)系統(tǒng)異常 1/3的病人有輕度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中最重要的表現(xiàn)是累及肢體遠端的肌病型肌萎縮，遠端深部腱反射消失，部分病例可出現(xiàn)感覺異常。約半數(shù)病人有智力低下，可伴有幼兒型情緒;少數(shù)病例可有精神癥狀和癲癇大發(fā)作。本病并發(fā)非癌腫性腫瘤的發(fā)生率較高，其中最常見的為腦膜瘤和神經(jīng)鞘肉瘤。
6.五官病變 近半數(shù)病人有異常高調(diào)的說話聲音。喉鏡檢查可見聲帶上或其附近血管有萎縮性、擴張性或隆起的淺表性改變，聲帶有黏膜充血區(qū)，這種黏膜改變即可造成高調(diào)聲音。
白內(nèi)障是本病的主要特征，多發(fā)生在20～30歲，故稱青年白內(nèi)障。晶體渾濁呈星芒狀，常為雙側(cè)性，多先出現(xiàn)于晶狀體的后極。
當病情處于慢性進行階段，臨床癥狀和體征已較典型時，診斷并不困難。但在早期診斷可能比較困難，可根據(jù)毛發(fā)過早變白、特殊面容和特征性體型等臨床特征，結(jié)合實驗室和X線發(fā)現(xiàn)進行診斷。Irwin將本病的臨床表現(xiàn)歸納為以下4組：
1.特征性體型和體質(zhì) ①青春期出現(xiàn)矮小體型;②軀干短胖和四肢纖細;③有鳥嘴樣尖鼻。
2.過早衰老 ①毛發(fā)過早變白;②過早禿發(fā);③聲音變尖而弱;④動脈粥樣硬化;⑤皮膚萎縮;⑥青年白內(nèi)障。
3.硬皮病樣變化 ①皮膚和皮下組織萎縮;②局部角化癥;③足背皮膚過緊;④足踝部跟腱、足跟和趾潰瘍。
4.其他表現(xiàn) ①糖尿病傾向;②性腺發(fā)育不良;③骨質(zhì)疏松;④局部鈣化。
5.同胞間偶有發(fā)病傾向 在臨床上，可以根據(jù)這四組特征做出診斷。但必須指出，第2項中的③和第3項中的④及第4項中的①，并不是必備的診斷條件。另外，上肢肢端也可發(fā)生第4項中的③與④。
沃納綜合征的診斷
沃納綜合征的檢查化驗
1.生物化學檢查 多數(shù)病人血脂分析示膽固醇、β-脂蛋白和三酯甘油升高。尿肌酐、氨基酸升高。
2.免疫學檢查 T細胞減少及T細胞免疫功能低下。抗淋巴細胞抗體可為陽性。
1.X線檢查：脊椎及四肢骨質(zhì)疏松，在肢體軟組織特別是在骨性突起周圍，有線狀與圓形的鈣化陰影。在主動脈、主動脈瓣、二尖瓣和冠狀動脈，亦可有廣泛的鈣化，并有心臟增大與充血性心力衰竭的征象。
沃納綜合征的鑒別診斷
診斷應(yīng)注意本綜合征與肌緊張營養(yǎng)不良的區(qū)別，后者肌肉萎縮以顳肌最為明顯，病人呈“斧頭”面容(Hatchet-face)，嚴重時下頜肌和頸部肌群可嚴重萎縮，肌緊張反應(yīng)是二者的最重要鑒別點。還應(yīng)注意本綜合征與硬皮病、指端硬化癥及伴掌皮膚硬化的肢端硬化癥相鑒別。根據(jù)這些疾病有無毛發(fā)變白、過早禿發(fā)以及有無沃納綜合征的特征性面容與體型，比較容易鑒別。
沃納綜合征必須與自然老化仔細鑒別(表1)。另外，還必須與盧斯曼(Rothmund)綜合征，伴有神經(jīng)肌炎的皮膚性白內(nèi)障(Andogsky綜合征)，伴有發(fā)育不全的小兒早老癥(Hutchinson綜合征)，毛發(fā)、指甲營養(yǎng)不良伴有外胚層發(fā)育不全(Ellis-van Greveld綜合征)，肌強直營養(yǎng)不良(Steinert綜合征)等，加以區(qū)別。
沃納綜合征的并發(fā)癥
本病除容易并發(fā)腦瘤外，并發(fā)肝癌、乳房腫瘤、纖維肉瘤、黑色素瘤的發(fā)生率也很高。個別病例可發(fā)生肝大，并伴有功能異常和貧血等癥狀。
沃納綜合征的預防和治療方法
1.努力降低人群中遺傳病發(fā)生率，必須采取有效的預防措施，針對個體，采取通常的措施包括婚前檢查、遺傳咨詢、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。
2.保證男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)是不要近親婚配。降低人群遺傳病的發(fā)生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機會。
沃納綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
目前無特效療法，只能對癥治療并發(fā)癥，尤其應(yīng)及時長期對癥治療動脈硬化、冠心病?？蓱?yīng)用擴血管藥物加降血脂制劑，以延緩病變的發(fā)展?？捎?a href="/w/%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="蛋白">蛋白同化激素促進或維持第二性征，抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)展速度及減輕萎縮。據(jù)報道，用EDTA降低血鈣可減輕軟組織鈣化。對于白內(nèi)障，必須特別謹慎地施行手術(shù)治療，以免引起角膜變性、繼發(fā)性青光眼和完全失明。由本綜合征所引起的糖尿病有抗胰島素傾向，適當控制飲食和口服降糖藥物通常足以控制血糖。一旦確診為本綜合征，就應(yīng)仔細檢查是否合并腫瘤，以便及時手術(shù)切除。
(二)預后
預后較好，存活年齡在31～63歲不等。主要死亡原因為腦血管意外、腫瘤、糖尿病昏迷、肝功能衰竭和貧血。
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